Telomerasa
Estructura telomerasa
Descubrimiento
Telomerasa de Tetrahymena
Composición y estructura
La telomerasa es un enzima que se encarga de la adición de desoxirribonucleótidos a los extremos de los telómeros, pero dicha adición está dirigida por una secuencia de ribonucleótidos o ARN, por lo que podemos decir que se trata de una transcriptasa inversa de características especiales. Hablamos de una ribonucleoproteína que siempre sintetiza la misma secuencia de ADN.La telomerasa está formada por dos componentes:
- Componente ribonucleotídico: se trata de la porción de ARN de la telomerasa (también llamado TR o TER, de telomerase RNA) que se encuentra totalmente integrado en el enzima. Según las especies, éste puede ser de entre 146 a 1.544 nucleótidos de longitud. La secuencia molde del telómero suele tener una longitud de entre 9 y 28 nucleótidos y es características de cada especie (ver telómero).
- Componente proteico: es la parte del enzima que contiene la capacidad transcriptasa inversa (TRT o TERT de telomerase reverse transcriptase); invierte el curso normal (ADN hacia ARN) y va del ARN al ADN, trascribiendo el ARN a ADN. Dicha transcripción inversa en los telómeros es la actividad telomerasa propiamente dicha. La transcriptasa inversa de virus y el resto de ADN polimerasas necesitan un cebador para sintetizar ADN, sin embargo, la telomerasa no necesita dicho cebador.
Problema al final de la replicación
A diferencia de los organismos procariotas que tienen un genoma circular, los organismos eucariotas poseen cromosomas lineales en los cuales se presenta el problema de su acortamiento durante la replicación debido a que al eliminar el cebador de los fragmentos de Okazaki del extremo 5' de la cadena retardada del telómero del nuevo cromosoma lineal se produce un hueco que no puede ser rellenado por acción de la ADN polimerasa, puesto que solo funcionan en dirección 5' - 3' y necesitan un extremo 3'–OH, y en el final del cromosoma no hay espacio para regenerar el ARN cebador necesario para donar el extremo 3'–OH y completar la síntesis del último fragmento de Okazaki.
Telómeros: Localización en cromosoma metafásico condensado
De esta manera, en las células somáticas ya maduras se acortan los telómeros a razón de 15 a 25 nucleótidos en cada proceso replicativo.
Modo de acción de la telomerasa
La cadena de ADN que sirvió de molde para la replicación (ya que la replicación es semiconservativa, y por lo tanto, cada célula hija hereda una cadena antigua y otra de nueva síntesis) no está apareada con la cadena de nueva síntesis debido a la eliminación del cebador antes citada. El trozo de molécula de ADN telomérico no apareado presenta repeticiones en tándem (en humanos hay centenares de repeticiones de la secuencia TTAGGG) que siempre son ricas en guanina ya que su apareamiento con el nucleótido citosina se realiza mediante tres enlaces de hidrógeno en lugar de dos como en el caso de adenina con timina, lo que le confiere mayor estabilidad al telómero.
La telomerasa reconoce dichas secuencias y va a realizar una extensión del telómero en dirección 5' - 3', utilizando como molde para la síntesis de ADN, su propia molécula de ARN sin necesidad de cebador alguno.
El enzima hibrida su molde de ARN con el ADN del telómero y añade las bases una a una hasta completar la secuencia de ADN complementaria a su ARN. Tras esto, se desplaza más adelante y repite este mecanismo, construyendo de este modo el telómero de forma discontinua.
De esta manera, tras sucesivos ciclos de extensión el enzima va a producir un extremo 3' libre más largo que el existente al final de la replicación, extremo que deja espacio para que se una un cebador y se inicie la síntesis de la cadena retardada en la otra cadena por acción de las ADN polimerasas dando lugar a un telómero bicatenario.
Tras esto se produce el ligamiento del nuevo fragmento por una ligasa y se elimina el último ARN cebador, pero sin consecuencias ya que se ha conseguido mantener e incluso aumentar la longitud del telómero.
Telomerasa y cáncer
Estudios recientes sugieren que podríamos revertir el proceso de senescencia incrementando de forma artificial la cantidad de telomerasa en nuestras células. Incluso se podrían revertir algunas atrofias de nuestros tejidos debidas a la vejez, induciendo la síntesis de telomerasa. Sin embargo hay que considerar una consecuencia indirecta de alterar los genes de la inmortalidad celular: el cáncer, ya que las células cancerosas, a diferencia de las células somáticas normales, no tienen senescencia tras un número definido de divisiones.Estudios demuestran que cuando se estimula la actividad telomerasa y se inactiva un gen supresor de tumores (el gen p16INK4a) se produce inmortalización celular, lo cual constituye un importante paso hacia la formación de un tumor.
Muchas células cancerosas derivan de células somáticas, y se ha comprobado la presencia de telomerasa en el 75-80% de las líneas tumorales. Esto no quiere decir que la telomerasa induzca el cáncer. Es más, Kathleen Collins de la Universidad de Berkeley en California encontró que enfermos con una enfermedad congénita muy poco frecuente, la disqueratosis congénita, tenían niveles de telomerasa anormalmente bajos, muriendo no obstante en muchos casos de cáncer gastrointestinal. A pesar de esta incongruencia, se sabe que la agresividad de las células tumorales está relacionada con sus niveles de telomerasa y que niveles altos de este enzima son indicativos de la malignidad del tumor.
Recientemente la FDA ha autorizado dos estudios clínicos con telomerasa, uno de ellos encaminado a obtener un mejor diagnóstico del cáncer cervical y el otro para evaluar un fármaco contra la leucemia mieloide. En Japón, está siendo utilizado en niños con neuroblastoma 4S. Al parecer estos niños tienen un cáncer metastásico, pero los tumores son telomerasa negativos y aproximadamente el 80% llegan a una remisión espontánea una vez que el tumor ha sido eliminado quirúrgicamente. El estudio identifica los que son telomerasa–positivos, de manera que puedan ser tratados de una manera más agresiva, de hecho, en la actualidad, una importante línea de investigación frente al cáncer se basa en la telomerasa como diana frente al cáncer. Geron Corporation está desarrollando estos medicamentos anti–telomerasa contra el cáncer, dando buenos resultados en células cancerígenas en cultivo. Las células tratadas reducen sus telómeros y mueren tras, aproximadamente 25 divisiones.
Las células tumorales inmortales pueden ser útiles para inmortalizar células somáticas mediante hibridación celular somática. Esto se consigue mediante la fusión de los citoplasmas de una célula tumoral y una célula somática en cultivo. Esta técnica se realiza para diferentes fines como puede ser el determinar la ubicación cromosómica de un gen, o para la obtención de algún producto específico como un anticuerpo frente a un determinante antigénico.
Elaborado por:
Meza Bonito Heidy Elizabeth Grupo:N4
